概述

前沿技术迅速发展，取得突破性进展。以腺相关病毒（AAV）为载体的基因治疗和siRNA药物都有第二个药物获批上市，标志着技术的成熟应用。CRISPR和iPSC等技术在2019年取得重大突破，向临床应用迈出了重要的一步。新兴技术崭露头角，着眼治疗新疾病。

一 细胞疗法和基因疗法

去年有众多的公司向FDA提交了新药申请和生物制剂许可申请，因此，预计今年FDA将做出许多决定，尤其是在细胞疗法和基因疗法等热点领域。据位于加利福尼亚州杜阿尔特市的希望城市基因治疗中心主任约翰·扎亚（Dr. John Zaia）博士预测，基因治疗的重点很可能会在血液学、免疫学和代谢性疾病等领域。

所有这三个领域都是基因治疗的用武之地。过去15到20年里大家一直在说“基因疗法来了！基因疗法来了！”，现在，经过多年的积累，时机已经成熟，到了收获的时间了。

目前已获批的两种基因疗法分别是罗氏的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）和诺华的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi），分别用于治疗遗传性失明和脊髓性肌萎缩。新的应用领域正在出现，致力于基因疗法开发的公司要么在不久的将来申请产品上市，要么就是在紧锣密鼓的注册开发的路上。其中包括蓝鸟公司针对血液疾病β地中海贫血的Zynteglo，该疗法已在欧洲获得批准，以及其它公司针对血友病等疾病的候选产品；Orchard Therapeutics的OTL-200，用于治疗代谢性疾病变色性白细胞营养不良。

细胞疗法方面，FDA今年可能会做出决定的CAR-T细胞疗法包括百时美施贵宝开发的用于非霍奇金淋巴瘤的的lisocabtagene maraleucel，以及蓝鸟与新基/百时美施贵宝联合开发的用于多发性骨髓瘤的idecabtagene vicleucel。

二 RNA干扰疗法

针对罕见病的另一类疗法是RNA干扰疗法（即RNAi药物）突飞猛进。

FDA于2018年8月批准了第一款RNAi药物，总部位于马萨诸塞州剑桥市的Alnylam Pharmaceuticals开发的Onpattro（patisiran），用于hATTR淀粉样变性病。2019年11月，Alnylam的第二款RNAi药物Givlaari（givosiran）获得FDA批准，用于治疗急性肝卟啉症。

Alnylam公司总裁巴里·格林（Barry Greene）预计会有更多此类产品问世，该公司希望到今年年底将其获批上市的RNAi药物的数量增加一倍。

“对RNAi的兴奋和兴趣是显而易见的：今天，主要RNA公司的总市值超过550亿美元，市场上有五种靶向RNA的药物。”

诺华公司在2019年11月以97亿美元收购The Medicines Co.在业界刷屏，进一步证明了RNA干扰疗法的重要性，The Medicines Co.与Alnylam合作开发inclisiran，目标是防止肝脏中PCSK9蛋白的产生，以治疗遗传性高胆固醇血症。

三 小分子药物的靶向疗法

肿瘤学中另一个快速增长的领域是高度靶向的小分子药物，其发展受到几个关键要素的推动，包括越来越多的下一代测序技术的使用以及人们越来越多地将癌症视为基因组疾病而非基于组织的疾病。

此类靶向疗法的增长的范例就是总部位于印第安纳波利斯的礼来公司以80亿美元的价格收购了Loxo Oncology，这是2019年第一批重大收购交易中的一个。Loxo Oncology最初开发了Vitrakvi（larotrectinib），治疗表达NTRK融合的肿瘤。在与礼来公司达成交易后，Loxo将Vitrakvi的权利移交给了其前合作伙伴拜耳公司，此后一直在开发其它靶向药物。

该领域的另一家实力派是总部位于马萨诸塞州剑桥的Blueprint Medicines，该公司拥有一款名为avapritinib的药物，用于治疗PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤。就在2020年1月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Blueprint Medicines Corporation研发的Ayvakit（avapritinib）用于治疗无法通过手术切除或转移性胃肠道间质瘤（ gastrointestinal stromal tumor，GIST）的成年患者。GIST是胃肠道肿瘤的一种，最常见于胃或小肠，携带血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变。该批准包括具有PDGFRA D842V突变的GIST，该突变是最常见的外显子18突变。作为一种激酶抑制剂，Ayvakit通过抑制激酶而阻止癌细胞的生长。

四 基因编辑

CRISPR是非常有潜力的前沿热点技术，其本身可以作为治疗方式，也可用于细胞治疗、药物筛选。2019年，CRISPR领域产生了数个突破性进展。

David Liu教授于2016年开发的基于CRISPR技术的单碱基编辑器（ABE）是该领域的革命性技术，该技术能在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，降低潜在风险。然而，2019年3月，多篇论文报道单碱基编辑会由于脱靶诱导大量基因突变。

2019年10月，David Liu团队公布了一种先导编辑（Prime editing）技术，通过一系列ABE蛋白突变体，最大限度地减少了该技术的脱靶效应。该技术突破使CRISPR到临床应用迈进了一大步，大大扩展了基因组编辑的范围和能力，原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。

2019年11月，在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001，在1/2期临床试验中取得积极中期数据。一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受治疗后，均达到停止依赖输血的效果。CTX001通过CRISPR技术，增加从患者体内获取的造血干细胞表达胎儿血红蛋白（HbF）的能力，然后将经过改造的造血干细胞注回患者体内，弥补患者成人血红蛋白的功能缺陷，从而缓解患者症状。

北大邓宏魁教授致力于利用CRISPR技术清除HIV，研究团队为感染HIV的一例急性淋巴细胞白血病患者选择了一名HLA匹配的干细胞移植供者，随后用CRISPR/Cas9技术对供者干细胞进行了基因组编辑，敲除CCR5，之后输入感染HIV的受者体内。相关结果2019年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

五siRNA（小干扰RNA）

2019年11月，继去年首个siRNA药物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA药物Givlaari（givosiran）获批上市，用于成人急性肝卟啉症（AHP）的治疗。此前，Givlaari获EMA和FDA孤儿药认定、EMA快速审批程序资格、FDA突破疗法，是治疗AHP的全球首款批准药物。

首个siRNA药物ONPATTRO，治疗hATTR淀粉样变性，疗效优于反义核苷酸药物Tegsedi。Givlaari是第二款获批的siRNA药物，首次使用了基于GalNAc修饰的siRNA疗法制造技术，标志着siRNA疗法成为反义核苷酸之后核酸药物领域的又一成熟技术。Alnylam的另一款siRNA药物inclisiran已公布治疗家族性高胆固醇血症（HeFH）的临床III期阳性数据，有望明年获批上市。

siRNA（小干扰RNA）

六iPSC（诱导多能干细胞）

自山中伸弥发明iPSC技术并获得诺贝尔奖以来，iPSC一直是细胞治疗领域的热点，该技术解除了细胞来源的限制，有巨大的潜能。日本仍然在iPSC领域引领前沿，已将iPSC应用于黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、角膜疾病等适应症的临床治疗。2019年9月，日本科研团队将iPSC制成角膜，移植到视力衰退的女性中，另外还有一种iPSC细胞被批准作为脊髓损伤的疗法。

2019年12月，美国国立眼科研究所（NEI）宣布正在开展一项临床试验，测试基于自体iPSC的一种新型疗法治疗地理萎缩（geographic atrophy）的安全性，地理萎缩是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）中恶化程度较高的一种。该试验是美国首例使用患者来源的诱导性多能干细胞（iPSC）替代组织的临床试验。

2019年9月，FDA批准了iPSC来源的CAR-NK疗法用于临床试验。该疗法是Fate Therapeutics公司的细胞治疗产品，靶向多种肿瘤相关抗原。由iPSC制成的CAR-NK可能成为通用型疗法，其应用是iPSC与免疫细胞治疗结合的重大突破。

iPSC（诱导多能干细胞）

iPSC（诱导多能干细胞）

七干细胞疗法治愈HIV

2019年3月，一名患者的白细胞通过干细胞移植被替换为具有HIV抵抗力的白细胞，随后该患者体内的HIV被清除。早在2009年就有报道，一名白血病患者在骨髓移植后，发现体内的HIV被清除，即著名的“柏林患者”。这是在英国的第二例HIV阳性患者，由于霍奇金氏淋巴瘤的诊断，在接受干细胞移植后血液瘤缓解，并发现HIV被清除。

类似于“柏林患者”案，此次移植的供体细胞也带有CCR5突变。案例表明，“柏林患者”并不是一个孤立的案例，它为数百万艾滋病毒患者带来了希望。HIV的治愈方法可能很快就会出现，并且可能只需要移植带有CCR5突变携带细胞的移植物即可。