导读

免疫球蛋白A（IgA）肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是我国最常见的肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的30%-40%。大约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年内进展至终末期肾脏病（ESRD）。IgA肾病可表现为各种临床综合征，包括无症状性血尿或蛋白尿、慢性肾小球肾炎、急进性肾炎或肾病综合征。

综合支持治疗是IgA肾病初始治疗的核心。目前免疫抑制剂的额外获益仍有争议，皮质类固醇能够减轻蛋白尿但其长期益处能不确定。近日，国际权威肾脏病期刊《美国肾脏病杂志》（AJKD）发表的一篇综述详细介绍了IgA肾病的发病机制、临床表现、诊断、治疗以及预后判断等，以期更好地帮助医师进行临床决策。

病理机制

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原发性IgA肾病

虽然原发性IgA肾病的病理机制还未完全明确，但是，目前被广泛接受的理论认为，IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制，被称为“多重打击假说”。

总的来说，此假说有4个环节：异常糖基化IgA1，进而生成Gd-IgA1；被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；激活系膜细胞。

IgA肾病患者的循环系统中，异常糖基化IgA1水平较高。异常糖基化IgA1与基因缺陷或遗传特征有关，但不足以导致疾病的发生；IgA肾病患者有血缘关系的人，也可能出现异常糖基化IgA1水平升高，但是他们不一定都会罹患IgA肾病。因此，异常糖基化IgA1如何导致IgA肾病仍然值得研究。异常糖基化IgA1可能会产生Gd-IgA1。

Gd-IgA1的大量合成是IgA肾病中IgA1免疫复合物形成的基础，而IgA1免疫复合物是IgA肾病发病的关键因素。在IgA肾病患者中，可检测到这些免疫复合物。虽然单独的IgA通常不能激活补体，但这些复合物却可通过自聚化形成聚合体，并被补体特异性识别、结合，形成循环免疫复合物，在肾小球系膜区异常沉积，最终导致IgA肾病。

而最近的研究表明，粘膜和补体免疫系统在IgA肾病中发挥重要作用。例如，血尿的出现和粘膜免疫相关，而循环免疫复合物中常常可以发现补体，例如C3补体和补体因子H。

02

继发性IgA肾病

除了原发性IgA肾病外，一些临床症状或疾病与IgA肾病的发生和进展相关，此类情况被称为继发性IgA肾病。这些症状或疾病详见表1。

表1 继发性IgA肾病分类

临床表现

不管是原发性还是继发性IgA肾病，其临床表现包括一系列临床综合征。

01

无症状血尿、蛋白尿

IgA肾病在成人中最常见的表现是无症状血尿伴不同程度的蛋白尿，伴或不伴进行性肾病。

02

肉眼血尿合并咽炎

患者可能出现肉眼血尿，同时合并上呼吸道感染，胃肠道感染不常见。感染后肾小球肾炎患者中的感染和肉眼血尿通常间隔2-3周，而IgA肾病的血尿通常和咽炎同时出现。

肉眼血尿合并咽炎是典型的临床综合征，但只有10%-15%的成人IgA肾病患者出现这种表现，最常见于40岁以下的患者

这一表型通常预后良好，部分原因是早期发现肉眼血尿。然而，一部分孤立性血尿患者会出现持续性蛋白尿和高血压，面临进行性肾病的风险。因此，需要长期随访观察。

03

急进性肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎（RPGN）是一种临床综合征，其特征为估算肾小球滤过率（eGFR）在3个月内下降≥50%，同时排除可逆原因。值得注意的是，有些患者在就诊时就已表现为该综合征，并且可能在没有IgA血管炎的情况下发生。新月体在IgAN患者中很常见，但不一定伴有RPGN。

在没有其他高危临床特征的情况下，罕见新月体的存在本身并不一定要使用免疫治疗。RPGN预示着肾脏预后不良。在一项研究中，尽管进行了免疫抑制治疗，仍有42.5%的患者在诊断后1年内发生肾衰竭。

04

肾病综合征

IgA肾病患者很少表现为肾病综合征。而表现出肾病综合征（包括低蛋白血症）临床特征的患者与微小病变型肾病患者较难区分。通常，肾脏活检会显示IgA系膜沉积和广泛的足突消失，其他组织学特征（如系膜细胞增殖）则可有可无。

05

急性肾损伤

通常来说，IgA肾病患者的肾功能下降是缓慢的，但不排除发生急性肾损伤（AKI）的可能性。通常有2种特定原因与IgA肾病AKI相关，即RPGN和红细胞管型阻塞和/或血红素毒性引起的急性肾小管损伤。对于有肉眼血尿的AKI患者，其肾功能恢复通常在肉眼血尿消失后的1-2周内发生。然而，如果在这段时间内没有改善，则应考虑肾活检以排除其他诊断，包括急性肾小管坏死或IgAN演变为RPGN并形成新月体。

如果患者服用抗凝药物，抗凝剂相关肾病引起的AKI和血尿可能是IgA肾病的最初表现。

IgA肾病可能发生在全身性IgA血管炎（过敏性紫癜）的情况下，肾外表现包括可触及的紫癜、关节痛/关节炎和胃肠道血管炎。而IgA血管炎患者也会有较高肾炎风险。有研究认为，IgA肾病和IgA血管炎是同一种免疫系统疾病，肾炎与血管炎只是它的不同临床表现。

病理学

肾活检显示显性或共显性系膜IgA染色是明确IgA肾病诊断的必要条件。光学显微镜可显示出多种形态学改变，包括系膜基质扩张、系膜或毛细血管内细胞增生、纤维或纤维细胞新月体。

节段性或全球性肾小球硬化（FGGS）、肾小管萎缩和间质纤维化是本病的慢性表现。如有明显的新月体，但没有系膜细胞增殖，应考虑抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血清学检查，以排除ANCA血管炎。2%-53%的IgAN患者存在微血管病变。

牛津组织学分型已经得到广泛验证，其评分与预后存在相关性（表2）。

表2 MEST-C评分标准

预后

IgA肾病的临床病程存在很大差异，在决定治疗方法之前，对患者疾病进展风险进行个体化评估至关重要。风险评估有助于为医患讨论提供信息，以便就治疗策略进行共同决策。

蛋白尿是IgA肾病进展的主要危险因素。持续蛋白尿水平超过1 g/d与肾功能下降风险显著相关，而蛋白尿减少，理想情况下低于1 g/d，与良好结局相关。建议使用24小时蛋白尿来评估。

目前，国际IgAN预测工具（链接：https://qxmd.com/calculate/calculator_499/international-igan-prediction-tool-adults）结合肾活检、临床和组织学检验，可有效预测eGFR下降50%或肾衰竭的风险。临床变量包括年龄、血压、eGFR、蛋白尿、活检前或活检时的用药史、MEST评分。

治疗

01

保守疗法

支持性的保守疗法对于现阶段的IgA肾病患者管理十分重要。STOP-IgAN研究结果强调了综合支持疗法对IgA肾病患者有益。大约三分之一完成磨合阶段的参与者对强化支持治疗有反应，不再有资格进行随机分组。剩下的参与者中，采用保守疗法的参与者的eGFR年下降率仅为1.6ml/min/1.73㎡，远低于其他研究。

综合支持治疗是肾功能没有快速进行性下降患者的一线治疗。具体的措施包括血压控制、使用RAS阻断剂、治疗血脂异常（他汀）、低盐饮食（钠

无论患者是否有高血压，均建议使用ACEI或ARB，目标血压为120/75 mmHg，蛋白尿

此外，SGLT-2i可延缓IgA肾病患者肾功能下降，但同时使用SGLT2i与皮质类固醇或其他免疫疗法的安全性值得关注，特别是尿生殖系统感染。在缺乏安全性数据的情况下，SGLT-2i最好在已经完成免疫治疗或者患者不适合免疫治疗时使用。其他新型药物，例如Sparsentan，也值得关注。

02

免疫抑制治疗

在对患者进行免疫抑制治疗前，需对患者进行综合评判，包括疾病表型（进行性和非典型变异、国际IgAN预测工具评分）、对免疫抑制剂毒性的易感性、糖尿病、eGFR水平、肝硬化、活动性消化溃疡、骨质疏松症或精神疾病等。对大部分患者，以下流程图（图1）可指导临床治疗。

图1 免疫治疗决策流程图

尽管接受了至少3个月的优化支持疗法（包括RAS阻断），但仍持续蛋白尿>1 g/d的患者被认为具有较高的进展风险。皮质类固醇是目前唯一有证据支持其疗效的免疫抑制剂。2012 KDIGO指南建议尿蛋白水平＞1g/d并且eGFR＞50ml/min/1.73㎡的患者进行6个月的类固醇治疗。然而，用药时需谨慎，关注其毒性风险。

此外，现阶段的证据显示，霉酚酸酯、羟基氯喹、扁桃体切除术、补体抑制剂等治疗手段对IgA肾病有一定疗效，但需要更多的临床试验对其进行验证。

参考文献

1. Pattrapornpisut P, Avila-Casado C, Reich HN. IgA Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis. 2021 Jul 9:S0272-6386(21)00598-9.

2. 田秀娟,黄晨.IgA肾病免疫炎症发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志,2020,(05):400-405.