要尽早识别藏在“冰山下的一角”

近年来有不少研究指出，2型糖尿病（T2DM）和糖尿病肾病（DKD）患者的死亡风险在不断增加。如何延缓DKD患者的疾病进展也是众多研究者一直在探索的话题。在今年的欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会上，来自意大利的Anna Solini教授就进行了题为“对于糖尿病肾病的防治，我们还能做些什么”的专题报告。

真实世界中DKD的诊断和药物治疗

Anna Solini教授指出，既往斯坦福大学医院的Fatima Rodriguez等教授对真实世界中DKD的诊断情况进行了分析，发现在2017年1月1日至2019年6月30日期间被诊断为DKD的245,978例患者中，约50%的患者是通过电子健康记录 （HER） 首次识别诊断；而另外50%的患者则是通过尿白蛋白肌酐比 （UACR） 或估算的肾小球滤过率 （eGFR） 等 实验室检测进行的诊断。

在评估了UACR/eGFR的患者中，超过90%的患者在第一次检测时即可诊断DKD。从出现UACR/eGFR异常到诊断DKD的时间、从诊断DKD到开始药物治疗的时间均提示，真实世界中对于DKD的干预存在延迟。

传统的针对DKD的治疗药物包括：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEi） 、血管紧张素II受体阻断剂 （ARB） 、二氢吡啶类钙通道阻滞剂 （CCB） 、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂 （SGLT-2i） 、胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RAs） 、二甲双胍和其他降糖药物。上述药物主要通过干预肾脏血流动力学或改善代谢指标发挥作用。

在本次专题报告中，Anna Solini教授主要针对非甾体盐皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体的联合激动剂、基于网络的管理措施在DKD管理中的作用、以及新兴的治疗方法四个方面进行介绍。

非甾体盐皮质激素受体拮抗剂

受高血糖、高盐摄入、氧化应激等因素的影响，患者体内盐皮质激素水平升高，盐皮质激素受体 （MR） 过度活化，导致炎症、肾小球硬化、钠潴留以及心血管和肾脏疾病。非奈利酮属于非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂 （MRA） ，它通过与MR结合并阻断其过度活化，降低慢性肾脏病 （CKD） 进展、心血管及肾脏事件的风险。

FIDELITY研究综合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的人群，共纳入13，026名受试者，中位随访时间3年，对使用非奈利酮治疗的T2DM合并DKD患者的肾脏结局进行了分析。

结果发现：

• 与安慰剂相比，非奈利酮组患者eGFR下降≥57%及eGFR下降≥40%的风险均明显降低 （见图2） ；

• 复合肾脏结局 （肾衰竭首次发生的时间， eGFR持续下降达到57%，或肾死亡） 的发生率在非奈利酮组明显低于安慰剂组。非奈利酮组发生360例 （5.5%） 和安慰剂组发生465例 （7.1%） 患者 [HR，0.77；95%置信区间，（0.67 ，0.88）；P = 0.0002] ；

• 复合肾脏结局 （肾衰竭、eGFR持续下降达到40%或肾死亡） 的发生率在非奈利酮组明显低于安慰剂组。非奈利酮组发生854例 （13.1%） 患者和安慰剂组发生995例 （15.3%）[HR，0.85；95%置信区间，（0.77 ，0.93）；P = 0.0004] 。

图2

通过对FIDELITY研究中SGLT-2i的使用情况进行分析，发现非奈利酮的肾脏获益与SGLT-2i的使用无关。

GLP/GIP受体联合激动剂

Tirzepatide是GLP-1/GIP受体的联合激动剂，已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，Tirzepatide组患者eGFR平均降低1.4ml/min/1.73m2，UACR较基线无明显改变；甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6ml/min/1.73m2，UACR持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT-2i，Tirzepatide均能减少eGFR降低幅度。

但尽管GLP-1/GIP受体联合激动剂在研究中表现出了明确的肾脏获益，仍然有几点需要澄清的事项：（1）GIP对肾脏的直接作用尚未明确：目前人类肾脏是否表达GIP受体尚不明确，GIP对肾周脂肪组织的作用如何，以及GIP是否可以改善血管内皮功能也不明确。（2）Tirzepatide的药代动力学不受肾功能影响。（3）未来亟需对比GLP-1RA与Tirzepatide对肾脏作用的随机对照研究（RCT）。

基于网络的管理措施在DKD管理中的作用

在一项回顾性研究中发现，基于机器学习算法 （MLA） 的预测模型对DKD进展的预测价值优于疾病预防与控制中心 （CDC） 推荐的风险评分，其中MLA模型预测DKD进展的受试者工作特征曲线 （ROC） 下面积 （AUC） 均大于75%，最高达82%，而CDC风险评分预测DKD进展的ROC曲线下面积小于70%。

中国人民解放军总医院第一医学中心肾内科基于MLA和电子病历 （EMR） 构建了正常白蛋白尿的T2DM患者3年DKD风险预测模型。该研究纳入来自解放军总医院的816例T2DM患者 （585名男性 ），随访3年。利用EMR中容易获得的46个医学特征指标，开发基于7种机器学习算法 [光梯度增强机（LightGBM）、极端梯度增强、自适应增强、人工神经网络、决策树、支持向量机、逻辑回归] 的预测模型。用ROC下的面积来评估模型的性能，结果显示LightGBM模型AUC最大 （见下图） ，表明该模型是一种在EMR时代促进T2DM照护的人群管理策略方面很有潜力的工具。

在该模型中，将变量按照对未来3年DKD风险的贡献由高到低进行了排序，依次为基线年龄、高的同型半胱氨酸、高的糖化血红蛋白（HbA1c）、高的身体质量指数 （BMI） ，低的血清白蛋白 （Alb） ，低的eGFR，高的碳酸氢根和高的LDL水平。

图3

多参数反应效能 （PRE） 评分的目的在于通过使用某种药物后的多个早期临床参数的变化预测其长期疗效。对于ARB、GLP-1RA及SGLT-2i等药物的研究表明， PRE评分比任何单一生物标志物的变化在预测药物的长期疗效方面更为可靠 （见下图） 。

图4

DKD可以通过治疗多个靶点来预防。技术辅助的团队照护与定期反馈等可以改善T2DM患者的多重指标和临床结局，但这种干预对DKD患者的效果尚不清楚。香港中文大学威尔斯亲王医院的Juliana C.N.Chan等教授评价了亚洲糖尿病联合评估 （JADE） 网站、护士提醒和团队照护对DKD患者多种危险因素的影响，结果表明，与常规治疗相比，基于网络的干预治疗组多重指标达标的患者比例最高 （见下图） 。

图5

新兴的治疗措施

内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、JAK-STAT抑制剂、热量限制、减少食物中晚期糖基化终末产物 （AGEs） 等可以改善炎症及肾小球硬化，已被证明可以减少尿蛋白、延缓eGFR下降速度。

• SONAR研究表明，与安慰剂相比，选择性内皮素A受体拮抗剂Atrasentan治疗明显降低T2DM合并CKD患者主要肾脏复合终点 [HR 0.65；95% CI （0.49，0.88）；p = 0.0047] 、血清肌酐倍增及进展至ESRD的风险。

• Selonsertib属于细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂，主要通过抑制炎症和肾小球硬化发挥肾脏保护作用。Glenn M. Chertow 等人对Selonsertib对DKD患者的影响进行了研究，该研究共纳入333例T2DM合并DKD的患者，平均年龄62岁，基线eGFR 31ml/min/1.73m2，随机分为安慰剂组 （n=85） 、Selonsertib 2mg组 （n=81） 、6mg组 （n=84） 、18mg组 （n=83） ，结果表明，48周时，eGFR较基线变化在各组间差异无统计学意义，但是Selonsertib18mg组治疗4周至48周期间eGFR下降幅度较安慰剂组降低71% （见下图） 。

图6

• 热量限制对肾脏保护作用的机制尚不清楚。其能减轻体重，降低血压、胆固醇、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗、胰岛素生长因子-1、体温、静息时的能量消耗、氧化应激和炎症介质，这些变化都可能与肾脏保护有关。

  可能从热量限制中获益的肾病包括：CKD、DKD、肥胖相关肾病、多囊肾、缺血再灌注损伤。但是，长期热量限制的依从性，对健康的长期影响，对蛋白质-能量平衡的影响，对伤口愈合的影响，对骨矿盐代谢的影响等仍需关注。

• 不同食物中晚期糖基化终末产物 （AGEs） 含量不同，红肉中AGE含量较高，如牛肉。但是同种食物经过不同烹饪方式处理，AGE含量也有明显差别。如烤牛肉AGE含量明显高于水煮牛肉，炸土豆片的AGE含量远高于水煮土豆片，而在烤牛肉前使用醋和柠檬汁预先处理则能明显降低牛肉的AGE含量。总而言之，脂肪含量高的食物中AGE含量也较高，而与水煮的做法相比，高温油炸等烹饪方法可进一步增加食物中的AGE含量。

Anna Solini教授最后谈到，对于DKD的防控，目前我们仍需要更多的循证医学证据。通过血糖、血压、血脂等多重代谢指标的控制，使用具有器官保护作用的药物如RAS阻断剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（非奈利酮） 、SGLT-2i、GLP-1RA、他汀等，通过持续的支持促进患者自我管理等基于团队的综合管理措施均有利于DKD患者的管理。